Diabète de type 1 sur puce
(MAGIC)

Coordinateurs

Sandrine Lablanche (CHUGA) ; Fabrice Navarro (CEA/DRT/LETI)

Institutions et établissements impliqués

CEA LETI/DTBS, DRF/IRIG/BIOMICS ; CHU Grenoble Alpes 

Contexte et défis

Le diabète constitue un enjeu majeur de santé publique, avec 537 millions de personnes atteintes en 2021 et une projection à 783 millions d’ici 2045. Le diabète de type 1 (T1D) représente 10 % de cette population. Cette maladie métabolique chronique est causée par la destruction auto-immune des cellules bêta pancréatiques, responsables de la sécrétion d’insuline, entraînant une hyperglycémie persistante.
Une thérapie développée par le CHU de Grenoble, remboursée en France depuis 2021, consiste à transplanter des îlots pancréatiques provenant de donneurs cadavériques pour restaurer la sécrétion d’insuline chez les patients atteints de T1D. Cette approche est efficace, mais 40 % des patients subissent un rejet allogénique ou une rechute auto-immune après 5 ans, causés par les cellules T immunitaires.
Le suivi des îlots transplantés est complexe, car ils sont diffus dans le foie du receveur, rendant impossible la surveillance de leur fonctionnalité ou l’adaptation du traitement immunosuppresseur.

Objectifs scientifiques et solutions

Le projet vise à développer des îlots de Langerhans vascularisés sur puce (VLoC) pour suivre en temps réel la réponse immunitaire des patients ayant reçu une transplantation d’îlots pancréatiques. Cette technologie permettra de surveiller la survie du greffon et d’évaluer sa fonctionnalité en mesurant la sécrétion d’insuline, offrant ainsi un outil prédictif pour anticiper le rejet du greffon.

Programme de recherche

Le programme repose sur trois axes principaux :

1. Conception et développement du VLoC :
   • À partir d’un échantillon congelé des îlots transplantés chez chaque patient, un dispositif microfluidique permettra de tester un îlot unique.
   • Des cellules T isolées du patient seront injectées dans le réseau vasculaire du dispositif pour observer leur impact sur la survie et la sécrétion d’insuline de l’îlot.
   • Des capteurs et des technologies d’imagerie seront intégrés pour mesurer la sécrétion d’insuline en temps réel, indicateur clé de la fonctionnalité de l’îlot.
2. Validation clinique :
   • Une étude clinique à faible risque sera menée pour intégrer le VLoC dans le parcours de soins des patients atteints de T1D.
   • Deux fois par an, un échantillon de sang sera prélevé chez les patients transplantés pour isoler leurs cellules T et les injecter dans le VLoC.
   • Cette procédure permettra de suivre la viabilité du greffon et d’adapter, si nécessaire, le traitement immunosuppresseur. L’étude impliquera au moins 10 patients transplantés, avec un impact minimal sur leur prise en charge.
3. Développement de nouvelles approches thérapeutiques précliniques sur puces :
   • Le VLoC pourra être utilisé pour tester de nouveaux médicaments, en particulier des immunosuppresseurs, et explorer de nouvelles hypothèses en immunothérapie et inflammation.
   • Le projet prévoit également de développer des îlots de Langerhans dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) spécifiques à chaque patient, en vue de leur utilisation comme matériel de greffe.
   • Une approche innovante consistera à sur-exprimer la protéine PD-L1 dans les îlots dérivés des iPSC pour épuiser les cellules T responsables de la réponse auto-immune et ainsi protéger les îlots greffés.

À terme, cette stratégie pourrait aboutir à une thérapie cellulaire autologue nécessitant moins de traitements immunosuppresseurs, améliorant ainsi la qualité de vie des patients atteints de T1D et générant des bénéfices médico-économiques significatifs.