Couplage multi-organes sur puce pour le suivi du syndrome métabolique (MSY-OOC)

Coordinateurs

Cécile Legallais, (BMBI UMR CNRS 7338/UTC), Eric Leclerc, (IRL CNRS 2820 LIMMS/ U Tokyo), Jean-Charles Duclos-Vallée, (Centre Hépato-Biliaire CHB, Hôpital Paul Brousse, Villejuif) 

Institutions et établissements impliqués

CNRS UMR 8520 IEMN et INSERM U1193 et U996, UMRS 1138 ; Hôpital Antoine Béclère

Contexte et défis

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD, maintenant appelée MAFLD) est un problème de santé publique croissant, touchant 25 % des adultes européens. 10 à 30 % des cas évoluent vers une stéatohépatite non alcoolique (NASH), pouvant conduire à une cirrhose ou un carcinome hépatocellulaire. La MAFLD est étroitement liée au syndrome métabolique (MSy), une maladie complexe affectant plusieurs organes et associée à des pathologies telles que le diabète de type 2, l’obésité et les maladies cardiovasculaires. En Europe, le MSy touche jusqu’à 36 % de la population.

Comprendre les mécanismes de progression de ces maladies est essentiel pour améliorer la stratification des risques pour les patients et développer des traitements innovants. Les modèles animaux sont insuffisants pour reproduire le métabolisme humain. Bien que les « liver-on-chip » (foie sur puce) soient déjà utilisés pour des études de toxicologie, ces modèles ne reproduisent pas complètement l’unité fonctionnelle du foie humain perfusé.

Pour proposer et valider de nouveaux modèles in vitro, le consortium, fort de 20 ans d’expérience en ingénierie hépatique et en systèmes microphysiologiques, s’appuie sur l’expertise internationale de l’Hôpital Antoine-Béclère et du CHB, reconnus pour la gestion des troubles hépatiques graves et pour leurs unités de recherche translationnelle en hépatologie.

Objectifs scientifiques et solutions

L’objectif est de développer une nouvelle génération d’organes sur puce capable de reproduire les interactions cellulaires et les propriétés mécaniques et chimiques de la matrice extracellulaire (ECM) du foie, en conditions saines et pathologiques, ainsi que les interactions avec d’autres organes impliqués dans le syndrome métabolique. Ce modèle permettra :

D’identifier de nouveaux biomarqueurs et d’évaluer des thérapies innovantes grâce à des données issues de cohortes de patients.

D’étudier les mécanismes d’apparition de la MAFLD : accumulation de lipides, dysfonctionnement des cellules endothéliales du sinusoïde hépatique (LSEC) et activation des cellules stellaires menant à la fibrose.

De simuler le syndrome métabolique (MSy) : création d’un démonstrateur reproduisant l’interaction entre différents organes impliqués dans le MSy  (foie,  tissu adipeux, paroi vasculaire), en intégrant les effets de l’environnement ou de régimes alimentaires spécifiques.

Programme de recherche

Reproduire sur puce la structure et les fonctions d’un foie stéatosique/MAFLD :

Développement d’une barrière sinusoïdale fonctionnelle en cultivant des LSECs sur une matrice souple, puis plus rigide pour simuler la fibrose.

Accumulation de lipides toxiques dans les hépatocytes pour reproduire la lipotoxicité.

Co-culture avec des cellules stellaires ou des macrophages hépatiques (cellules de Kupffer) pour induire une inflammation.

Validation du modèle en comparant les données in vitro avec les données sérologiques et histologiques de patients atteints de MAFLD.

Coupler les organes clés du syndrome métabolique (foie, tissu adipeux, paroi vasculaire) :

Adaptation des flux de perfusion et des milieux de culture pour simuler des conditions physiologiques et pathologiques 

Utilisation de la plateforme brevetée CCDIM Box, permettant de perfuser et coupler plusieurs organes sur puce en série ou en parallèle.

Développement d’un nouveau dispositif micro fluidique de couplage multi-organes

Identifier des biomarqueurs de progression du MSy et évaluer des traitements :

Exploitation des données issues des cohortes LITONAS, ObPlus et PLICATURE (> 400 patients) avec des prélèvements de sérum, foie et tissu adipeux.

Validation des biomarqueurs tels que les niveaux de miRNA-122/CK18, les cytokines pro-inflammatoires, et l’expression de protéines fibrosantes (α-SMA/Col1A1).

Intégration des données multi-omiques et d’analyses d’imagerie dans des modèles in silico pour identifier de nouveaux biomarqueurs et mécanismes de signalisation.